疫情中的干细胞治疗新冠肺炎临床试验

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撰文│步步先生

编辑│陈圆圆  

审校│汤红明 

新型冠状病毒肺炎牵动着全国人民的神经，每天都有大量新增确诊病例。当前，围绕着新型冠状病毒，短短月余已有很多临床试验登记在册。据临床报道分析，新型冠状病毒肺炎重症患者发生细胞因子释放综合征是引起呼吸衰竭和多脏器衰竭并导致患者死亡的重要原因，目前尚无针对性治疗药物，临床可采取的措施十分有限。

间充质干细胞具有强大的免疫调节作用，能够控制缓解细胞因子风暴，支持血管内皮细胞增殖，抑制细胞凋亡和参与修复的能力，临床被广泛研究治疗移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、风湿性骨关节炎、克罗恩病等自身免疫性疾病。间充质干细胞在临床上普遍被认为具有良好的安全性，静脉输注的间充质干细胞绝大部分滞留在肺部直接发挥作用，注射后1~2周左右就会被机体清除，因此大多为短期作用效果。

一、干细胞治疗新冠肺炎临床研究的现状

由于目前还没有对抗CONVID-19的特效药及疗法，很多“可能有效”的药物/疗法便在没有经过前期严格评估甚至没有充分科学理论依据支持的情况下就匆匆开展临床试验。干细胞治疗也不例外，很多没有经过临床前研究和医院伦理审查的干细胞临床试验也纷纷开展，这实在有些令人担忧——当年的“干细胞治疗乱象”是否会卷土重来？

经在中国临床试验注册中心网站（Chictr.org）和美国临床试验数据库网站(ClinicalTrials)以及互联网媒体报道的检索，根据临床试验规范程度，笔者将其分为以下几类：

（1）通过国家两委局备案的干细胞临床研究项目和通过药监局申请药品注册的临床试验项目。这类项目很少。目前仅有中科院干细胞与再生医学创新院开发的CAStem细胞注射液。

（2）通过医院伦理审查后开展的临床试验，这种属于研究者发起的临床试验。这些项目或在中国临床试验注册中心网站（Chictr.org）、美国临床试验数据库网站(ClinicalTrials)注册，或在各省科技厅报批立项。大部分立项项目属于此类。截止2020年3月25日，在Chictr.org注册的干细胞治疗新冠肺炎的临床研究项目达17项，注册单位中不乏未完成备案的医疗机构，此外还有2项临床试验为公司与医院联合注册，在Clinical Trials上注册的有7项。

（3）互联网有报道的已经在实施，但未正式注册的立项项目。这类私下进行的项目也不少。

二、我国细胞治疗临床研究及应用管理的发展历程

任何一项新技术的管理都是充满争议的敏感话题。过严，则不利于技术探索；过松，则容易导致市场混乱。回顾我国细胞治疗管理发展历程，艰难而曲折：

·1999年，国家药监局发布《新生物制品审批办法》，将体细胞治疗纳入监管范围；

·2002年、2005年和2007年，国家药监局对《药品注册管理办法》历次修订中，均将基因治疗、体细胞治疗及其制品纳入监管范围；

·2009年卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》，将自体干细胞和免疫细胞列入第三类医疗技术，允许通过能力审核的医疗机构开展第三类医疗技术的临床应用；

·2011年12月，卫生部与国家食品药品监督管理局联合发布通知，暂停了一切干细胞临床研究及应用，开展干细胞临床研究和应用规范整顿；

·2015年，国家卫生生委取消第三类医疗技术的准入审批，没有任何医疗机构获准开展自体干细胞或免疫细胞的临床应用；

·2015年8月，国家卫生计生委和食药总局共同组织制定了《干细胞临床研究管理办法（试行）》和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，规范了干细胞制剂的质量控制，规定了干细胞研究机构应当监督研究人员严格按照已经审查、备案的研究方案开展研究；

·2016年“魏则西事件”后，国家紧急全面叫停细胞免疫治疗的临床应用，而仅限于临床研究；

·2017年底，国家食药总局药审中心发布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，再次明确了包括干细胞、体细胞在内的细胞治疗产品可以按照药品途径进行转化应用。

三、如何规范开展干细胞治疗临床研究

目前在我国，干细胞按药品、技术管理的“类双轨制”监管。按照药品监管的称为干细胞临床试验，由国家药品监督管理局(NMPA)监管，转化应用路径是作为药物上市销售；按照医疗技术监管的，称为干细胞临床研究，由卫健委监管。

截至2020年2月28日，我国已有119家医疗机构（含军队系统医院）完成干细胞临床研究机构备案，其中有48家机构的70项干细胞临床研究项目完成备案。自2018年6月，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）再次受理干细胞制剂的临床试验注册申报后，截至2020年2月，共受理了12项干细胞制剂的注册申报，其中已有6项获得临床试验默示许可。

依据我国现阶段国情，规范的干细胞治疗临床研究应具备以下条件：

1．需要充足的科学依据并选择合适的适应证

选择合适的适应证是干细胞临床成功的关键因素。开展细胞临床试验需要根据具体细胞的功能来选择合适病程，合适适应证的患者进行治疗。诸多临床证据表明病毒引发的细胞因子风暴会造成多器官衰竭，其中呼吸系统衰竭是导致新冠肺炎重症患者死亡的重要原因。已有的动物实验和临床试验证据均表明，间充质干细胞通过免疫调节可有效治疗呼吸窘迫症模型动物和患者。此外，间充质干细胞在抗肺纤维化等方面也有较好的治疗效果。

2．需要良好的质量控制体系和工艺规范并具有质量评估体系

产品质量可控性是干细胞临床安全性和有效性的基础和前提。如果在细胞制备过程，缺乏有效的产品质量控制方法和标准，干细胞临床应用的安全性和有效性无法实现。因此，干细胞制备机构建立一套规范、标准、责任明确的干细胞质量控制体系和工艺规范是非常有必要的。同时，也需要完善行业细胞制品质量评估体系及相关标准建设，实现从细胞制备到临床随访的标准质量全方位控制。

3．需要可靠的临床前数据支持并制定完备的临床研究计划

干细胞制剂开发应遵循与化学药物相同或类似的过程，即从干细胞制剂的制备、体外实验、体内动物实验，到植入人体的临床研究及临床治疗的过程。研究者需要针对细胞药物的特点包括基因组稳定性、移植方式、免疫排斥、干细胞移植后体内分布等，需要建立评价指标。针对细胞快速鉴定、保存、分装、存储、运输、临床应用等许多瓶颈问题，也需要制定科学可行的解决方案。

4．需要对临床研究项目进行完整的论证与评估

在临床试验项目开始前，研究者必须递交干细胞制剂的申请材料（包含细胞制备、成分鉴定、临床前动物安全性和有效性评估等多方面的实验验证），在给药造成的不良作用、潜在的炎症反应、细胞在体内的分布和存活能力、细胞增殖能力和致瘤性等方面综合评估产品的获益和风险。同时，需要制定科学合理的临床方案。一个科学合理的临床方案设计是临床试验成功的重要保证，临床方案的设计缺陷将会导致临床试验失败，轻则造成财力的浪费，重则给患者带来更多的风险。

5. 需要干细胞制备质检方与临床医生的全方位配合

在开展具体的细胞治疗研究项目前，医生应与干细胞制备质检方面的专家进行充分沟通，了解干细胞治疗技术或干细胞制剂的临床前研究信息，同时结合适应证的信息，充分评估临床试验过程中可能面临的风险。临床研究项目启动前，应该对参加临床试验工作的具体医护人员提供培训和指导。知其然，知其所以然。干细胞治疗的有效性是建立在对干细胞和疾病正确认识的基础之上。干细胞药物开发和临床研究是一项空前复杂的系统工程，需要多学科、多技术、多因素的综合考虑。

最后，开展干细胞治疗临床研究一定要符合国家相关规定。为了应对当前种种乱象，2月24日，国务院应对新冠肺炎疫情联防联控机制科研攻关组印发《关于规范医疗机构开展新型冠状病毒肺炎药物治疗临床研究的通知》，专门针对研究者发起的临床试验提出了要求。新的申请行政审核流程和条件，以及临床实施的要求和结果都使其门槛变高。

笔者在此呼吁：如果已经启动干细胞治疗临床研究，一定要符合规范，走完相关审核流程。希望同行各位一起努力，让干细胞临床研究更规范。

《医学参考报》干细胞与再生医学频道

由同济大学附属东方医院承办

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